國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)發(fā)布通告，《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，指導(dǎo)企業(yè)研發(fā)，統(tǒng)一審評(píng)尺度，助力ICH《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》指導(dǎo)原則在國(guó)內(nèi)實(shí)施。
這意味著著我國(guó)藥品連續(xù)制造進(jìn)入實(shí)質(zhì)性推動(dòng)階段，國(guó)內(nèi)第一個(gè)申報(bào)口服固體制劑連續(xù)制造的藥品品種即將出現(xiàn)。
一、概述
連續(xù)制造作為一種先進(jìn)生產(chǎn)工藝，在生產(chǎn)過(guò)程中，輸入物料持續(xù)進(jìn)料、持續(xù)轉(zhuǎn)化，同時(shí)伴隨輸出物料的持續(xù)產(chǎn)出。
不同于傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，連續(xù)制造工藝具有生產(chǎn)步驟連續(xù)無(wú)間歇、生產(chǎn)效率高、設(shè)備占地面積小、產(chǎn)品質(zhì)量實(shí)時(shí)監(jiān)控、生產(chǎn)批量易于調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，有助于提高藥品質(zhì)量。
為鼓勵(lì)創(chuàng)新和制藥現(xiàn)代化，助力ICH Q13 指導(dǎo)原則在國(guó)內(nèi)的實(shí)施，參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和指南，制定本指導(dǎo)原則，闡明了化藥口服固體制劑連續(xù)制造的基本考慮，為化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)的研究和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則適用于化藥口服固體制劑的連續(xù)制造。本指導(dǎo)原則所述的連續(xù)制造工藝通常適用于兩個(gè)或兩個(gè)以上單元操作直接相連組成的整合工藝。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門(mén)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不具有強(qiáng)制性的法律約束力，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、總體考慮
本指導(dǎo)原則闡述了化藥口服固體制劑連續(xù)制造批定義、控制策略制定、工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性研究、批量變更等的基本思路和監(jiān)管考慮，相關(guān)要求與 ICH Q13 的基本原則和理念保持一致。申請(qǐng)人在研究過(guò)程中，可一并參照ICH Q13 及其他相關(guān)指導(dǎo)原則，加強(qiáng)對(duì)連續(xù)制造相關(guān)概念的理解，基于科學(xué)的研究方法，建立有效的控制策略，保證在連續(xù)運(yùn)行期間工藝始終維持受控狀態(tài)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)擾動(dòng)并剔除可能產(chǎn)生的不合格物料，確保輸出物料符合預(yù)期質(zhì)量要求。在產(chǎn)品生命周期中，包括商業(yè)化生產(chǎn)階段，應(yīng)持續(xù)監(jiān)控和評(píng)價(jià)工藝性能，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以促進(jìn)持續(xù)工藝確認(rèn)和工藝改進(jìn)。
三、連續(xù)制造的相關(guān)概念
（一）連續(xù)制造不同模式
連續(xù)制造工藝可應(yīng)用于生產(chǎn)過(guò)程中的部分或全部單元操作，化藥口服固體制劑連續(xù)制造模式可分為：
（1）部分連續(xù)的生產(chǎn)模式。該生產(chǎn)模式下，部分單元操作為批生產(chǎn)模式，其他兩個(gè)或兩個(gè)以上單元操作直接相連為連續(xù)模式。
（2）全過(guò)程連續(xù)的生產(chǎn)模式。該生產(chǎn)模式下，生產(chǎn)過(guò)程的所有單元操作均為連續(xù)模式。
生產(chǎn)模式中可以包含緩沖管線或儲(chǔ)罐，以在上述任何連續(xù)制造模式下維持恒定的輸入和輸出物料流。
（二）批定義
ICH Q7 和現(xiàn)行 GMP 關(guān)于批的定義仍然適用。申請(qǐng)人可參照如下方式擬定生產(chǎn)批量：
•輸出物料量
•輸入物料量
•規(guī)定的質(zhì)量流量下的運(yùn)行時(shí)間
也可以考慮采用其它基于連續(xù)制造工藝特征和GMP 要求的科學(xué)合理的方法來(lái)定義批量。申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)資料中說(shuō)明定義生產(chǎn)批量的方法以及擬定的商業(yè)批量或范圍。
四、控制策略
連續(xù)制造工藝正常運(yùn)行期間，輸入物料的屬性、工藝條件或環(huán)境因素等均可能導(dǎo)致系統(tǒng)出現(xiàn)瞬時(shí)擾動(dòng)，申請(qǐng)人應(yīng)制定有效的控制策略，維持工藝處于受控狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)瞬時(shí)工藝擾動(dòng)，將可能產(chǎn)生的不合格物料從系統(tǒng)中分流，降低潛在擾動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。下面介紹了化藥口服固體制劑連續(xù)制造工藝中一些重要的控制策略要素以及應(yīng)用建議。
（一）過(guò)程動(dòng)態(tài)
與批生產(chǎn)工藝不同，連續(xù)制造工藝是動(dòng)態(tài)的系統(tǒng)，在正常運(yùn)行期間，一組關(guān)鍵工藝參數(shù)和/或關(guān)鍵質(zhì)量屬性維持在規(guī)定范圍內(nèi)，即工藝過(guò)程處于受控狀態(tài)，但工藝不一定處于穩(wěn)態(tài)。然而，正常運(yùn)行時(shí)可能會(huì)發(fā)生瞬時(shí)擾動(dòng)，這些擾動(dòng)通常小到可以控制（即保持在規(guī)定范圍內(nèi)），但當(dāng)工藝處于過(guò)渡狀態(tài)時(shí)，例如生產(chǎn)系統(tǒng)開(kāi)始與結(jié)束、操作條件的切換、設(shè)備故障或物料屬性意外改變導(dǎo)致的重大偏差，工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性會(huì)發(fā)生較大變化。
過(guò)程動(dòng)態(tài)（process dynamics）知識(shí)對(duì)于維持連續(xù)制造中的受控狀態(tài)很重要。過(guò)程動(dòng)態(tài)可以理解為輸入物料屬性（例如物料流動(dòng)特性）、工藝條件（例如質(zhì)量流量）或設(shè)備設(shè)計(jì)要素（例如連續(xù)式混合機(jī)的槳葉類(lèi)型）的函數(shù)，在此基礎(chǔ)上可實(shí)現(xiàn)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的物料可追溯性，這對(duì)于識(shí)別和降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。因此，基于連續(xù)制造的動(dòng)態(tài)特性，連續(xù)制造工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需同時(shí)考慮對(duì)單元操作及整合系統(tǒng)的工藝?yán)斫狻?/span>
應(yīng)使用科學(xué)合理的方法來(lái)表征工藝過(guò)程中的物料流動(dòng)。
一種常見(jiàn)方法是各單元操作和/或整合系統(tǒng)的停留時(shí)間分布（residence time distribution, RTD）表征。RTD 是描述物料在工藝中停留時(shí)間的概率分布，其取決于多個(gè)因素（例如輸入物料屬性、質(zhì)量流量、工藝參數(shù)、設(shè)備設(shè)計(jì)和操作等），可通過(guò)示蹤實(shí)驗(yàn)、產(chǎn)品質(zhì)量屬性的在線測(cè)量和/或工藝模型來(lái)確定。
RTD 可用于確定物料的可追溯性以及分流策略。
（二）物料特性研究和控制
連續(xù)制造工藝通過(guò)進(jìn)料系統(tǒng)（例如，固體粉末的失重式飼料機(jī)或液體的計(jì)量泵）連續(xù)不斷地輸入物料，不同批次的輸入物料可以在生產(chǎn)運(yùn)行期間的不同時(shí)間點(diǎn)引入系統(tǒng)。輸入物料屬性的變化會(huì)影響進(jìn)料工藝、RTD 模式，并可能進(jìn)一步影響成品質(zhì)量。此外，整合系統(tǒng)中的輸送工藝可能導(dǎo)致物料屬性某種程度的轉(zhuǎn)化（例如，粉末的分層或聚集）。因此，連續(xù)制造可能需要對(duì)輸入物料的部分物料屬性進(jìn)行額外評(píng)價(jià)和控制。
在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程及整個(gè)生命周期內(nèi)，應(yīng)考慮采用適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析、實(shí)驗(yàn)研究和/或建模與模擬，以評(píng)估預(yù)定生產(chǎn)運(yùn)行期間物料屬性（例如，粒度分布、密度、吸濕性、比表面積等）對(duì)物料流動(dòng)、過(guò)程動(dòng)態(tài)和最終產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，并在制定輸入物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)說(shuō)明擬定物料屬性可接受范圍的合理性。
（三）過(guò)程監(jiān)測(cè)和控制
對(duì)于連續(xù)制造工藝，過(guò)程監(jiān)測(cè)及過(guò)程分析技術(shù)（processanalytical technology, PAT）的應(yīng)用可以獲取生產(chǎn)運(yùn)行期間工藝參數(shù)及物料（包括輸入物料、中間過(guò)程物料、輸出物料）質(zhì)量屬性的實(shí)時(shí)信息，用于實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)擾動(dòng)和工藝偏差的有效檢出、主動(dòng)工藝控制、物料分流以及實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)。過(guò)程監(jiān)測(cè)方法通常包括以下內(nèi)容：
-
工藝過(guò)程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)的變量，例如：工藝參數(shù)，輸入物料、中間過(guò)程物料及輸出物料的屬性；
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采樣計(jì)劃，包括采樣位置、采樣或測(cè)量頻次、采集和測(cè)量的樣本量、監(jiān)測(cè)方法、適用于評(píng)估過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；
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過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析模式，例如：基于控制限度的單變量分析、多變量分析或工藝模型、批間和批內(nèi)趨勢(shì)分析（如移動(dòng)平均線和方差分析）；
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過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的預(yù)期用途，例如：支持其他控制策略要素（如主動(dòng)工藝控制、物料分流、實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)、批放行）；作為工藝開(kāi)發(fā)的一部分在生產(chǎn)過(guò)程中評(píng)估工藝和設(shè)備性能；工藝的持續(xù)監(jiān)控以確認(rèn)其處于受控狀態(tài)；藥品質(zhì)量體系的其他要素。
過(guò)程監(jiān)測(cè)的測(cè)量系統(tǒng)及采樣計(jì)劃的開(kāi)發(fā)中，應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容：確定監(jiān)測(cè)變量時(shí)應(yīng)了解物料屬性和工藝參數(shù)與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；建立采樣計(jì)劃應(yīng)考慮過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的預(yù)期用途以及過(guò)程動(dòng)態(tài)對(duì)測(cè)量頻次的影響；應(yīng)對(duì)測(cè)量設(shè)備（例如，傳感器的位置）進(jìn)行評(píng)估以獲得有代表性的采樣并避免干擾工藝過(guò)程。
過(guò)程監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)需包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其中應(yīng)考慮過(guò)程監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)采集時(shí)的中斷情形（例如，重新校準(zhǔn)近紅外（NIR）探針或重新填裝飼料機(jī)）如何影響產(chǎn)品質(zhì)量。選擇的過(guò)程監(jiān)測(cè)方法應(yīng)包括替代或額外的質(zhì)量控制措施，以降低這些情形帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
主動(dòng)工藝控制要求系統(tǒng)中的一些工藝參數(shù)能夠?qū)崟r(shí)調(diào)整以降低產(chǎn)出不合格物料的風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施主動(dòng)工藝控制的方法包括操作人員的行動(dòng)措施、增加采樣頻次、前饋控制/反饋控制以及其他策略。設(shè)定適當(dāng)?shù)南薅龋ɡ?，警戒限或行?dòng)限）對(duì)于維持工藝的穩(wěn)健性也很重要，其可確保被監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵物料屬性保持在規(guī)定范圍內(nèi)。
（四）物料可追溯性和分流
連續(xù)制造工藝應(yīng)維持受控狀態(tài)并生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品，其運(yùn)行過(guò)程還可能包括產(chǎn)出不合格物料的時(shí)間段，例如生產(chǎn)系統(tǒng)開(kāi)始、結(jié)束或其他未被適當(dāng)管理和解決的擾動(dòng)發(fā)生時(shí)。在不合格物料產(chǎn)生期間，分流的物料量取決于擾動(dòng)持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度、系統(tǒng)過(guò)程動(dòng)態(tài)以及分流點(diǎn)的位置。
申請(qǐng)人應(yīng)合理制定分流策略，考慮因素包括采樣頻率、RTD 以及擾動(dòng)的程度、持續(xù)時(shí)間和傳播等。為了防止在收集到的合格物料中混入不合格物料，建議對(duì)分流物料量設(shè)定安全閾值，確保不合格物料可以被分流并移除。
（五）工藝模型
工藝模型（process model）可以增強(qiáng)對(duì)工藝的理解，并可能預(yù)測(cè)在一系列條件下系統(tǒng)的行為。在連續(xù)制造中，工藝模型可用于工藝開(kāi)發(fā)（如通過(guò)建立輸入和輸出之間的關(guān)系來(lái)支持設(shè)計(jì)空間的確立）或作為商業(yè)生產(chǎn)控制策略的一部分（如通過(guò)RTD 模型來(lái)確定物料可追溯性和分流策略），也可用于實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)質(zhì)量屬性，從而能夠及時(shí)調(diào)整工藝以維持受控狀態(tài)。
申報(bào)資料中應(yīng)提供模型開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證和維護(hù)信息，其詳細(xì)程度應(yīng)與模型類(lèi)型和影響類(lèi)別相適應(yīng)，具體可參考ICH 相關(guān)技術(shù)要求。
（六）實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)
連續(xù)制造工藝中，采用PAT 技術(shù)可以生成大量的實(shí)時(shí)工藝數(shù)據(jù)和質(zhì)量數(shù)據(jù)，用來(lái)支持實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)（real time release testing, RTRT）。對(duì)于采用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)的藥品，RTRT 不是必需要求。RTRT可應(yīng)用于輸出物料部分或全部的質(zhì)量屬性。擬采用 RTRT 時(shí)，應(yīng)說(shuō)明相應(yīng)的檢測(cè)方法并進(jìn)行驗(yàn)證。采用RTRT 作為控制策略的一部分時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注采樣策略。RTRT 的實(shí)施包括工藝過(guò)程中的在線（in-line）、近線（at-line）和/或線上（online）采樣。選擇的采樣量或采樣頻次應(yīng)可以反映該批次質(zhì)量，并應(yīng)使用適合的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行論證。
（七）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于采用連續(xù)制造工藝生產(chǎn)的化藥口服固體制劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立方法仍應(yīng)遵循ICH Q6A，并需對(duì)采樣方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和科學(xué)研究。藥品放行如果采用RTRT，還應(yīng)提供離線分析方法和可接受限度。
（八）設(shè)備設(shè)計(jì)與系統(tǒng)整合
設(shè)備設(shè)計(jì)及其整合對(duì)過(guò)程動(dòng)態(tài)、物料輸送及轉(zhuǎn)化、輸出物料質(zhì)量等均有影響。申請(qǐng)人需合理設(shè)計(jì)或選擇單元操作設(shè)備和系統(tǒng)組件來(lái)減輕擾動(dòng)對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，例如設(shè)備組件的兼容性和完整性、組成部件的幾何形狀、設(shè)備的空間布置、設(shè)備之間的連接、物料分流和采樣點(diǎn)的位置等。
采用連續(xù)制造工藝時(shí)，可能需要長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行設(shè)備才能達(dá)到預(yù)定的批量，連續(xù)制造的設(shè)備在確認(rèn)、維護(hù)和清潔時(shí)需有額外的考慮因素。連續(xù)制造的設(shè)備確認(rèn)應(yīng)包括單個(gè)操作單元和整合系統(tǒng)。確認(rèn)方案應(yīng)能代表預(yù)定的操作條件，包括流速、壓力、速度和連續(xù)運(yùn)行的持續(xù)時(shí)間等。申請(qǐng)人應(yīng)建立設(shè)備性能和穩(wěn)健性的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以支持連續(xù)制造工藝的開(kāi)發(fā)和運(yùn)行。
五、工藝驗(yàn)證
批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和連續(xù)制造工藝驗(yàn)證總體要求基本一致。采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證以及按照ICH Q8 采用持續(xù)工藝確認(rèn)的方法都是可以接受的。應(yīng)根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解、系統(tǒng)設(shè)計(jì)和總體控制策略來(lái)證明使用持續(xù)工藝確認(rèn)方法的合理性，并在申報(bào)資料中提交。
在進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)時(shí)，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)連續(xù)制造系統(tǒng)的性能和物料屬性，用收集的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)證明在運(yùn)行時(shí)間內(nèi)受控狀態(tài)的維持和輸出物料的質(zhì)量與預(yù)期相符。
六、穩(wěn)定性研究
連續(xù)制造工藝和批生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性研究總體要求通常需遵循ICH 穩(wěn)定性指導(dǎo)原則。用于穩(wěn)定性研究的批次應(yīng)使用代表商業(yè)化的生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)?；谶B續(xù)制造工藝特點(diǎn)，如能證明在較長(zhǎng)的運(yùn)行時(shí)間內(nèi)，該工藝運(yùn)行時(shí)已建立并保持了受控狀態(tài)，則可以在相同的質(zhì)量流量下，從較短的運(yùn)行過(guò)程中獲得穩(wěn)定性批次。
七、批量變更
連續(xù)制造生產(chǎn)工藝批量的變更可通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)：
（一）不改變質(zhì)量流量
不改變質(zhì)量流量和設(shè)備的情況下變更運(yùn)行時(shí)間；
通過(guò)增加相同設(shè)備（即平行放大）來(lái)增加產(chǎn)量，包括生產(chǎn)線復(fù)制和同一生產(chǎn)線上并行單元操作；
（二）可能改變質(zhì)量流量
在不改變整體運(yùn)行時(shí)間和設(shè)備的情況下增加質(zhì)量流量；
通過(guò)增加設(shè)備生產(chǎn)容量來(lái)放大規(guī)模。
批量變更前要評(píng)估所選方法的合理性，了解其對(duì)整體控制策略和工藝性能的影響，并根據(jù)需要更新控制策略。尤其當(dāng)工藝變更會(huì)引起RTD、過(guò)程動(dòng)態(tài)和系統(tǒng)整合等要素的變化時(shí)，應(yīng)評(píng)估原始控制策略的適用性，并在需要時(shí)調(diào)整。
當(dāng)變更可能改變質(zhì)量流量時(shí)，應(yīng)非常慎重。
八、藥品質(zhì)量體系
批生產(chǎn)工藝和連續(xù)制造工藝藥品質(zhì)量體系（pharmaceutical quality system, PQS）的要求基本一致。連續(xù)制造的一個(gè)重要方面是當(dāng)建立良好的物料可追溯性、過(guò)程監(jiān)測(cè)、質(zhì)量預(yù)測(cè)和物料分流策略時(shí)，不合格物料可以從批次中分流出來(lái)。必要時(shí)應(yīng)根據(jù)藥品質(zhì)量體系建立物料分流的程序。在事件符合既定的工藝性能標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，由計(jì)劃事件（例如，生產(chǎn)系統(tǒng)開(kāi)始與結(jié)束）導(dǎo)致的物料分流通常不需要調(diào)查。在發(fā)生意外擾動(dòng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)擾動(dòng)情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)查、分析根本原因并實(shí)施糾正和預(yù)防措施。在藥品質(zhì)量體系下，應(yīng)建立一個(gè)總體計(jì)劃或決策樹(shù)用來(lái)管理引起物料分流的各種擾動(dòng)。
九、申報(bào)資料要求
采用連續(xù)制造生產(chǎn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料適用CTD格式，應(yīng)在申報(bào)資料相關(guān)章節(jié)整理提供連續(xù)制造相關(guān)內(nèi)容。
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