為了開(kāi)發(fā)更好的藥物合成工藝，越來(lái)越多的新技術(shù)應(yīng)用其中，而連續(xù)流動(dòng)生產(chǎn)作為目前工業(yè)生產(chǎn)中最火熱的研究領(lǐng)域，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于眾多藥品的生產(chǎn)開(kāi)發(fā)中。
連續(xù)流動(dòng)化學(xué)是指利用泵將物料連續(xù)不斷地輸入微反應(yīng)器中發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的技術(shù)，依賴(lài)于連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的諸多優(yōu)勢(shì)，例如高效的傳熱效率與混合能力、高選擇性與重現(xiàn)性、可在線分析和純化、易于工業(yè)放大生產(chǎn)等，使其成為高效、清潔、節(jié)能、安全的化學(xué)生產(chǎn)方式，更符合綠色與可持續(xù)的發(fā)展目標(biāo)。
由于在中間體6和中間體9的反應(yīng)過(guò)程中，需要使用金屬試劑以及嚴(yán)格的低溫?zé)o水無(wú)氧條件，收率、純度和可擴(kuò)展性不穩(wěn)定，因此為了進(jìn)一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，將該反應(yīng)由批次間歇試驗(yàn)轉(zhuǎn)為連續(xù)流動(dòng)進(jìn)行。
基于連續(xù)流動(dòng)化技術(shù)，在該反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)物的濃度、液體的流速以及反應(yīng)的溫度進(jìn)行深入考察。
首先根據(jù)間歇式反應(yīng)時(shí)投料比進(jìn)行考察，中間體6-堿-中間體9比例為1∶1.2∶1.2，由于反應(yīng)物濃度過(guò)高，從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)放熱劇烈產(chǎn)生大量雜質(zhì)。隨后將反應(yīng)物濃度降為間歇式反應(yīng)時(shí)濃度的0.1倍（中間體6為0.09mol·L－1、中間體9為0.108mol·L－1、二異丙基氨基鋰為0.108mol·L－1），流速對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響如表1所示。
在常規(guī)反應(yīng)中，該反應(yīng)需要在－78℃條件下進(jìn)行，對(duì)能源消耗很大?；谶B續(xù)流動(dòng)化學(xué)高表面積、散熱快的優(yōu)勢(shì)，為了提高反應(yīng)溫度、減少能源消耗及降低生產(chǎn)成本，以二異丙基氨基鋰為堿，對(duì)該反應(yīng)溫度進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)表2。反應(yīng)流程如圖2所示。
從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化大生產(chǎn)，設(shè)計(jì)一條操作簡(jiǎn)單、收率較高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量合格的藥物合成工藝路線至關(guān)重要。本研究通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的貝達(dá)喹啉的合成路線進(jìn)行分析，將連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)應(yīng)用于貝達(dá)喹啉的合成過(guò)程中，提高了有機(jī)金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，關(guān)健步驟的反應(yīng)溫度由原來(lái)－78℃提高到－45℃，該步反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)由4.5h降為4min，工藝的生產(chǎn)效率極大提高，操作更簡(jiǎn)便，更適合工業(yè)放大生產(chǎn)，產(chǎn)品純度高于99.4%，所有雜質(zhì)都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
京公網(wǎng)安備11010802043632
