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采用連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)進(jìn)行非均相催化加氫脫保護(hù)，可以利用其較高的氣液傳質(zhì)效率和平推流特性實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。

O-芐基是藥物合成過程中的常用保護(hù)基，可用于保護(hù)酚、醇和羧酸類有機(jī)化合物。在有關(guān)藥物化學(xué)的文獻(xiàn)資料中，O-芐基的脫除占所有脫保護(hù)反應(yīng)的1.4％。

連續(xù)流微反應(yīng)器憑借其高傳質(zhì)和傳熱效率以及顯著較短的反應(yīng)時(shí)間被廣泛用于脫保護(hù)反應(yīng)條件的快速篩選和優(yōu)化以及氫解產(chǎn)物的高通量合成。

案例1

利用H-Cube反應(yīng)器仔細(xì)研究了反應(yīng)溫度、底物流量和濃度對(duì)Boc-O-Bn-L-酪氨酸氫解的影響，發(fā)現(xiàn)增加底物的流量與濃度可加速催化劑失活，且溫度的上升對(duì)維持催化劑活性有顯著影響。在60℃的反應(yīng)條件下，經(jīng)過連續(xù)7次加氫脫保護(hù)，底物的轉(zhuǎn)化率仍接近100%（圖1）。

圖1 N-Boc-O-芐基-酪氨酸的連續(xù)氫解

案例2

在連續(xù)流加氫微反應(yīng)器中以Pd/C為催化劑，MeOH-EtOAc為混合溶劑，并通過高壓柱塞泵將1 mg/ml的（3R,4R,6S）-3,4,5-三（芐氧基）-2-[（芐氧基）甲基]-6-甲氧基氧烷溶液以1 ml/min的流量送入系統(tǒng)進(jìn)行芐基醚脫保護(hù)處理，產(chǎn)物甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的收率高達(dá)95%（圖2）。

圖2 甲基-α-D-吡喃甘露糖苷的連續(xù)合成

案例3

在H-Cube反應(yīng)器中填充10% Pd/C，對(duì)含有酰胺鍵、碳碳雙鍵的DHPM芐基酯1a~1d進(jìn)行芐酯脫保護(hù)以獲得相應(yīng)的DHPM酸（表1），為后續(xù)3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物（可用于制備抗高血壓藥和鈣拮抗劑）的高通量合成奠定了基礎(chǔ)（圖3）。

表1 連續(xù)流條件下四種DHPM芐基酯的氫解

圖3 DHPM芐基酯的連續(xù)氫解

案例4

使用H-Cube反應(yīng)器對(duì)四氫萘酰胺衍生物（表2 a~d）和二氫茚酰胺衍生物（表3 e~g）進(jìn)行芐基醚脫保護(hù)（圖4~圖5）。當(dāng)氫氣壓力為0.1 MPa、反應(yīng)溫度為45℃時(shí)，前者的收率可達(dá)86％以上，后者在2 MPa的氫氣壓力下也可獲得86%以上的高收率。

表2 雙環(huán)羥基酰胺的合成

圖4 四氫萘酰胺類衍生物的連續(xù)氫解

圖5 二氫茚酰胺類衍生物的連續(xù)氫解

連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)在脫保護(hù)反應(yīng)中的優(yōu)勢(shì)明顯。H-Flow微反應(yīng)加氫平臺(tái)基于清華大學(xué)微反應(yīng)加氫專利技術(shù)，具有過程安全性高、反應(yīng)時(shí)間短和催化劑成本低等特點(diǎn)，經(jīng)過不斷的迭代升級(jí)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了加氫反應(yīng)全流程自動(dòng)控制、在線實(shí)時(shí)檢測(cè)、樣品自動(dòng)采集等自動(dòng)化控制及時(shí)、準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)反應(yīng)信息。通過反應(yīng)進(jìn)程的監(jiān)控，利用收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)反饋與調(diào)控，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過程的不斷優(yōu)化，這將顯著提高工藝開發(fā)的整體效率。

H-Flow微反應(yīng)加氫平臺(tái)不僅實(shí)現(xiàn)了在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)高效進(jìn)行加氫工藝開發(fā)及催化劑快速篩選，其高通量版已經(jīng)實(shí)現(xiàn)在通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行加氫公斤級(jí)產(chǎn)品的定制生產(chǎn)。

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采用連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)進(jìn)行非均相催化加氫脫保護(hù)，可以利用其較高的氣液傳質(zhì)效率和平推流特性實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。

O-芐基是藥物合成過程中的常用保護(hù)基，可用于保護(hù)酚、醇和羧酸類有機(jī)化合物。在有關(guān)藥物化學(xué)的文獻(xiàn)資料中，O-芐基的脫除占所有脫保護(hù)反應(yīng)的1.4％。

采用連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)進(jìn)行非均相催化加氫脫保護(hù)，可以利用其較高的氣液傳質(zhì)效率和平推流特性實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間。

O-芐基是藥物合成過程中的常用保護(hù)基，可用于保護(hù)酚、醇和羧酸類有機(jī)化合物。在有關(guān)藥物化學(xué)的文獻(xiàn)資料中，O-芐基的脫除占所有脫保護(hù)反應(yīng)的1.4％。